235Rev Med Hered. 2020; 31:235-241
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Atribución 4.0 Internacional.
INVESTIGACIÓN ORIGINAL / ORIGINAL RESEARCH
1
Facultad de Medicina Alberto Hurtado, Universidad Peruana Cayetano Heredia. Lima, Perú.
2
Sociedad Cientíca de Estudiantes de Medicina de Cayetano Heredia (SOCEMCH-UPCH). Lima, Perú.
3
Departamento de Patología, Hospital Nacional Arzobispo Loayza. Lima, Perú.
a
Estudiante de pregrado
b
Médico-Cirujano Egresado
c
Médico Asistente, Especialista en anatomía patológica.
Perl inmunofenotípico de cáncer de mama de
pacientes atendidas en un hospital general de
Lima, Perú
Immune phenotypic prole of patients with breast cancer attended at a public hospital in Lima, Peru
Jorge Emerson Chachaima-Mar
1,2,a
, Juan Pineda-Reyes
1,b
, Ricardo Marin
1,b
, Zenaida Lozano-Miranda
3,c
,
César Chian-García
1,3c
RESUMEN
La inmunohistoquímica permite clasicar al cáncer de mama en subtipos que tienen relevancia para el tratamiento y
pronóstico. En comparación con los marcadores genéticos, la inmunohistoquímica es de costos accesibles, más fácil
de realizar y tiene buena correlación con los subtipos moleculares. Objetivo: Describir el perl inmunohistoquímico
de cáncer de mama en pacientes atendidos en un hospital general de Lima, Perú. Material y métodos: Estudio
descriptivo, transversal y retrospectivo que incluyó todos los casos de carcinoma invasivo de mama diagnosticados
entre el 1 de mayo de 2015 y el 30 de abril del 2017. Se realizó la descripción histopatológica de los casos y se los
clasicó de acuerdo con los protocolos actuales en cuatro subtipos. Resultados: Se reportaron 330 casos de cáncer
de mama, 71 fueron excluidos, quedando 259 para el estudio. La media de edad fue de 54,64 ± 14,07. La neoplasia
se localizó de la mama derecha en la mitad de casos. El 88,03% correspondió al tipo histológico carcinoma invasivo
ductal no especial, y el grado histológico fue intermedio en el 53,28% de los casos. El subtipo molecular fue Luminal
A en el 40,15% del total, y solo un 11,97% de las muestras fueron HER2/neu positivo no luminal. Conclusiones:
Uno de cada cuatro casos de cancer de mama presentó una inmunohistoquímica de Her2/neu positivo, mientras
que el subtipo inmunohistoquímico más común de carcinoma de mama invasivo fue Luminal A. De igual forma, el
grado histológico se asocia al subtipo inmunohistoquímico.
PALABRAS CLAVE: Neoplasias de la mama, inmunohistoquímica, carcinoma. (Fuente: DeCS BIREME).
SUMMARY
Immunohistochemistry (IH) allows to classify breast cancer in subtypes that are relevant for treatment and prognosis.
Compared to genetic markers, IH is cheaper, easier to perform and has good correlation with molecular subtypes.
Objective: To describe the immune phenotypic prole of patients with breast cancer attended at a public hospital
in Lima, Peru. Methods: Cross-sectional study that included all cases of invasive breast cancer diagnosed from
May 1st 2015 to April 30, 2017. Histopathological description was performed and cases were classied based on
current protocols into four subtypes. Results: 330 cases were included; 71 were excluded; 259 were left for analysis.
Rev Med Hered. 2020; 31:235-241
DOI: https://doi.org/10.20453/rmh.v31i4.3855
INVESTIGACIÓN ORIGINAL / ORIGINAL RESEARCH
Chachaima-Mar J. y col.
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Mean age was 54.64 ± 14.07 years. In half of cases the cancer was located in the right breast. The invasive ductal
carcinoma accounted for 88.03% of cases; the intermediate histological degree was found in 53.28% of cases.
The molecular subtype Luminal A accounted for 40.15% and only 11.97% were non-luminal HER2/neu positive.
Conclusions: One in four cases of breast cancer presented with the IH pattern of HER2/neu positive, while the most
common IH subtype was Luminal A. Histological degree was associated with the IH subtype.
KEYWORDS: Breast neoplasms, immunohistochemistry, carcinoma. (Source: MeSH NLM).
INTRODUCCIÓN
En la actualidad, el cáncer de mama es el más
común en mujeres a nivel mundial, siendo la primera
causa de muerte en mujeres en países en desarrollo (1),
y el segundo cáncer más frecuente en mujeres en Perú
(2). Se espera que la incidencia y la mortalidad por este
cáncer aumenten en los países en vías de desarrollo
(3). En Perú, cerca del 50% de los casos de cáncer de
mama son detectados en estadios avanzados (4).
El sistema ideal de clasicación de cáncer de
mama debería tener relación con el pronóstico y el
tratamiento, siendo el análisis de expresión genética
mediante plataformas moleculares el método más
aceptado. Sin embargo, debido a su alto costo este no
se encuentra ampliamente disponible (5). Por ello, se
utiliza como alternativa el análisis inmunohistoquímico
de biomarcadores por su fácil aplicación en el contexto
clínico y adecuada relación costo-benecio (6). Estas
pruebas no solo dan información adicional más allá de
los clásicos factores clínicos e histológicos (7), sino
que también permiten tomar decisiones terapéuticas
(8).
Los marcadores inmunohistoquímicos utilizados
rutinariamente para la tipicación del cáncer de mama
son los siguientes: receptores de estrógeno, receptores
de progesterona, HER2/neu, y Ki67 (9). Según la
expresión de estos marcadores, el cáncer de mama puede
clasicarse en cuatro tipos, cada uno con tratamiento
y pronóstico diferentes (6). El método de clasicación
basado en marcadores inmunohistoquímicos es más
accesible económicamente en comparación con el
análisis genético y tiene una adecuada reproducibilidad,
característica importante en países donde los recursos
económicos son limitados, pero donde se requiere
obtener la mayor información de la enfermedad y su
pronóstico (10,11).
Existen pocos reportes en la literatura nacional sobre
las características inmunohistoquímicas del cáncer de
mama y la mayoría han sido realizados en un centro
especializado (12,13). Los institutos especializados
representan el último escalón del sistema de salud
peruano para el tratamiento de una patología, por ello
estudios en estos centros sobrerrepresentan a los casos
de peor pronóstico que son referidos provenientes de
niveles previos de atención (14) . En comparación, los
hospitales generales son los primeros establecimientos
donde se realiza el diagnóstico de esta enfermedad
(10), y creemos que podrían proveer una oportunidad
para brindar información más cercana a la generalidad
de los casos de cáncer de mama. Y debido a que
estas características guían el tratamiento en esta
enfermedad, un mayor conocimiento podrá brindar
mayor información en la toma de decisiones para la
adquisición y nanciamiento de nuevos tratamientos
que surjan en el futuro. Por ello, el objetivo del trabajo
fue describir el perl inmunohistoquímico de cáncer
de mama en pacientes atendidos en un hospital general
de Lima, Perú.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio descriptivo, transversal y retrospectivo. La
población de estudio estuvo conformada por pacientes
cuyas biopsias o piezas operatorias de mama fueron
estudiadas en el Departamento de Anatomía Patológica
del Hospital Nacional Arzobispo Loayza (Lima, Perú),
durante el periodo comprendido entre el 01 de mayo
de 2015 al 30 de abril de 2017.
Se incluyó en el estudio a todos los pacientes
mayores de 18 años que fueran atendidos en el Hospital
Nacional Arzobispo Loayza que tuvieran una muestra
de biopsia o pieza operatoria de glándulas mamarias,
con estudio inmunohistoquímico completo y cuyo
diagnóstico nal fue carcinoma inltrante de mama
en el informe anatomopatológico. Se excluyeron
casos con información demográca incompleta. En
aquellos casos que contaron con más de un informe
anatomopatológico solo se incluyó la información
del reporte más antiguo. Esto se debe a que el reporte
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inicial usualmente corresponde a la biopsia diagnóstica
del paciente previo a cualquier tratamiento. Mientras
que en los reportes posteriores el paciente usualmente
ha recibido tratamiento con fármacos o radioterapia,
lo que puede conllevar a una modicación del perl
inmunohistoquímico en algunos casos de cáncer de
mama (15), que no es el objetivo de este estudio.
El procedimiento de los estudios anatomo-
patológicos de mama se realizó mediante un protocolo
estandarizado del servicio de anatomía patológica del
hospital, basado en las recomendaciones dadas por
Lester et al. (16). En cada caso se seleccionó la lámina
más representativa del tumor y su respectivo bloque
de parana para el estudio de inmunohistoquímica
mediante receptores de estrógenos, receptores de
progesterona, Her2/neu, y Ki-67. Los procedimientos
para el estudio de inmunohistoquímica se realizaron
de acuerdo con protocolos y recomendaciones
internacionales (17–19), mientras que el reporte de los
resultados fueron realizados de acuerdo al protocolo
vigente del College of American Pathologists (20).
Variables de estudio
Se estudiaron las siguientes variables de los
informes de anatomía patológica: edad, tipo histológico
y lateralidad de la lesión. Para una mayor uniformidad,
en el tipo histológico se consideró la clasicación de la
OMS (21), dividiéndose solamente en tres categorías:
Carcinoma invasivo sin tipo especial, carcinoma
invasivo lobular y otros (que incluyó a los demás
subtipos).
Para el grado histológico se utilizó el score de
Nottingham, basado en puntajes de la diferenciación
tubular, pleomorsmo nuclear e índice mitótico,
clasicando a la neoplasia en tres grados: Grado I,
Grado II y Grado III, siendo este último el de menor
diferenciación.
Tabla 1. Clasicación inmunohistoquímica del cáncer de mama.
Categoría Criterios
Luminal A
Receptor de estrógeno-positivo
Receptores de Progesterona elevados
HER2-negativo
Ki67 bajo*
Luminal B Opción 1
Receptor de estrógeno-positivo
HER2-negativo
Receptores de Progesterona- bajo o Ki67 alto*
Opción 2
Receptor de estrógeno-positivo
HER2-positivo
Receptores de Progesterona – Cualquier valor
Ki67 – Cualquier valor
HER2 positivo (no-
Luminal)
Receptor de estrógeno-negativo
Receptores de Progesterona -negativo
HER2- positivo
Triple Negativo
Receptor de estrógeno-negativo
Receptores de Progesterona - negativo
HER2-negativo
*El valor de Ki67 se consideró alto si se expresaba en más del 14% de las células
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Los receptores de estrógeno y progesterona se
consideraron positivos si más del 1% de células
estaban teñidas. Her2/neu se consideró positiva si
en más del 10% de las células tumorales se teñían
de forma completa e intensa, e “indeterminado” si
más del 10% de las células tumorales se tiñeron de
forma incompleta y débil o si menos del 10% se
tiñeron de forma completa e intensa. En los casos
“indeterminados”, se realizó la prueba por CISH
(Chromogenic in situ hybridization), que determinó
si era positivo o negativo. El Ki67 se expresó como
el porcentaje de células teñidas, considerándose el
valor como alto si se expresaba en más del 14% de las
células.
De acuerdo a los resultados de inmunohistoquímica,
se clasicaron los casos en cuatro categorías: Luminal
A, Luminal B, Triple negativo, HER2/neu positivo no
luminal (tabla 1) (22).
Análisis de datos
Para el análisis de los datos se utilizó el programa
estadístico Stata v.13 (StataCorp LP, College Station,
TX, USA). Se utilizó estadística descriptiva de las
variables categóricas, determinándose frecuencias
absolutas y relativas; en el caso de las variables
numéricas se utilizó la media y desviación estándar o la
mediana y el rango intercuartil, previa evaluación del
supuesto de normalidad mediante la prueba de Shapiro-
Wilk. Para la evaluación de asociación entre variables
se utilizó la prueba de chi cuadrado, considerándose
un valor p<0,05 como estadísticamente signicativo.
Aspectos éticos
Para asegurar la condencialidad de los datos de los
pacientes, solo los investigadores tuvieron acceso a la
información. Solo se utilizó algunos datos personales
de los pacientes durante la fase de recolección de
datos. Al nalizar la recolección de los datos, estos
fueron procesados de forma anónima para lo cual
fueron codicados mediante un código alfanumérico
generado por el autor principal quien fue el único que
conocía los códigos. Los datos codicados fueron
almacenados de forma virtual en la computadora del
autor principal.
RESULTADOS
En el periodo del estudio, en el hospital se emitieron
330 informes de cáncer de mama, de los cuales se
excluyeron 71 casos, 38 por ser duplicados y 33 por
tener información incompleta. Al nal se consideraron
en el estudio 259 casos.
Todos los casos fueron de género femenino, con una
media de edad de 54,64 ± 14,07 años. La mayor parte
de casos ocurrieron en la mama derecha (53,28%),
el tipo histológico predominante fue el carcinoma
invasivo ductal sin subtipo histológico (88,03%) y
el grado histológico más frecuente fue el intermedio
(53,28%) (tabla 2).
En más de la mitad de los casos se observó la
expresión de receptores de estrógenos y receptores
de progesterona, mientras que HER2/neu fue positivo
en la cuarta parte del total de casos. Por otro lado, se
observó que la mediana de la expresión de Ki67 fue
15% (IQR: 10-40%).
Tabla 2. Características patológicas de los
carcinomas invasivos de mama (n=259).
Características n %
Edad
<40 años 40 15,44
40-60 años 135 52,12
>60 años 84 32,43
Localización
Izquierda 100 38,61
Derecha 138 53,28
Desconocido 21 8,11
Grado Histológico
G1 62 23,94
G2 138 53,28
G3 59 22,78
Tipo Histológico
CDI 228 88,03
CLI 14 5,41
Otros 17 6,56
Receptor de Estrógenos
Positivo 180 69,50
Negativo 79 30,50
Receptor de Progesterona
Positivo 153 59,07
Negativo 106 40,93
Her2/neu
Positivo 67 25,87
Negativo 192 74,13
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El subtipo molecular principal fue el Luminal A
(40,15%), Luminal B (32.43%), HER2 positivo no
luminal (11,97%) y triple negativo (15,44%) (tabla
3). El análisis combinado de las variables mostró que
el subtipo molecular no estuvo asociado a la edad
(p=0,593), pero está asociado al grado histológico
(p<0,0001).
DISCUSIÓN
El cáncer de mama es un problema de salud
pública importante en el Perú, siendo el cáncer más
frecuente en mujeres después del cáncer de cérvix (1).
La heterogeneidad de esta enfermedad plantea un
importante reto para su clasicación y manejo (23).
En nuestros resultados, por clasicación
histológica, el tipo predominante fue el carcinoma
invasivo ductal sin subtipo especial, lo que concuerda
con la literatura existente (23). Se acepta que los
subtipos histológicos no inuyen en la sobrevida del
paciente (24,25), por lo que a pesar de ser descrito
de forma rutinaria en los informes patológicos, su
valor pronóstico es ínmo. Esta clasicación está
siendo desplazada por la inmunohistoquímica, que
brinda información importante sobre el pronóstico del
paciente.
Por otro lado, se encontró que Her2/neu fue positivo
en el 25,87% de casos evaluados, resultado mucho que
es mayor al de otros países (7,27). Debido a que hasta
un cuarto del total de pacientes con cáncer de mama
expresan Her2/neu, recomendamos la evaluación
constante de los nuevos medicamentos en desarrollo
que bloquean este protooncogen para su posible uso y
nanciamiento en los hospitales públicos. Un ejemplo
es Trastuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-Her2/
neu que ha mejorado el pronóstico de estos pacientes
(28), y que actualmente es nanciado por el seguro
integral de salud en el Perú (28).
De forma similar, la proporción del subtipo triple
negativo-el subtipo de peor pronóstico- fue mayor
que los encontrados en estudios internacionales
(7.4%-12%) (7,30,31). Esta diferencia con estudios
internacionales podría ser explicada por la etnicidad
Tabla 3. Asociación entre edad, grado histológico y subtipo de carcinoma.
Características
Total (%)
Luminal A
(n=104)
Luminal B
(n=84)
HER2 no
luminal
(n=31)
Triple
Negativo
(n=40)
p
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Edad
Menor de 40 años 40 (15,44) 12 (11,54) 15 (17,86) 7 (22,58) 6 (15,00)
0,59340-60 años 135 (5212) 52 (50,00) 45 (53,57) 16 (51,61) 22 (55,00)
Mayor de 60 años 84 (32,43) 40 (38,46) 24 (28,57) 8 (25,81) 12 (30,00)
Grado Histológico
G1 62 (23,94) 40 (38,46) 15 (17,86) 5 (16,13) 2 (5,00)
< ,0001
G2 138 (53,28) 56 (53,85) 46 (54,76) 16 (51,61) 20 (50,00)
G3 59 (22,78) 8 (7,69) 23 (27,38) 10 (32,26) 18 (45,00)
Tabla 4. Subtipos de cáncer de mama en tres estudios peruanos.
Subtipo HNAL (n=259)s
Vallejos et
al. (n=1198)
(12)
Medina et
al. (n=280)
(25)
Luminal A 40,1% 49,3% 37,5%
Luminal B 32,43% 13,2% 31,43%
Triple negativo 15,44% 21,3% 14,62%
HER2/neu 11,97% 16,2% 16,43%
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de nuestra población de estudio, pues la raza hispánica
se considera un factor de riesgo para el subtipo triple
negativo en estudios realizados fuera de Latinoamérica
(7,27).
Finalmente, es importante comentar que
las proporciones de factores de mal pronóstico
inmunohistoquímicos (HER2/neu positivo y subtipo
triple negativo) encontradas en el este estudio, son
similares a las encontradas en otro hospital general
peruano (25) pero menores a las encontradas en estudios
nacionales realizados en institutos especializados
(12). Esto podría ser por un sesgo de referencia, que
incrementa los casos de mal pronóstico mientras
mayor sea el nivel de complejidad del establecimiento
de salud (14).
Este estudio tiene importantes limitaciones que
deben ser tomadas en cuenta antes de interpretar los
resultados. Primero, en este estudio no se evaluaron
variables clínicas ni el estadiaje de las neoplasias, por
no ser parte del objetivo del estudio. Ello imposibilitó
la evaluación del pronóstico de los subtipos de cáncer
de mama según inmunohistoquímica y establecer
una asociación entre el perl inmunohistoquímico y
la presentación clínica de la enfermedad al momento
en que la paciente entró en contacto con nuestra
institución.
Por otro lado, toda la población estuvo constituida
por pacientes atendidos en un solo hospital y la
población de estudio comprendió un periodo de solo
dos años, por lo que las características presentadas en
este estudio podrían estar sujetas a sesgos de selección
(ya que no se realizó un muestreo probabilístico) y
no sería posible generalizarlas a todo el país o a otros
hospitales.
En conclusión, en nuestro estudio uno de
cada cuatro casos de cáncer de mama presentó
una inmunohistoquímica de Her2/neu positivo.
También encontramos que, al igual que en reportes
previos, Luminal A predomina como el subtipo
inmunohistoquímico más común de carcinoma de
mama invasivo, y que el grado histológico se asocia al
subtipo inmunohistoquímico.
Agradecimientos:
Los autores agradecen a Patricia Isabel Cisneros-
Cerna y a Hernán Rodrigo-Flores quienes ayudaron en
la recolección de datos del presente estudio.
Declaración de nanciamiento y de conictos de
interés:
El estudio fue nanciado por los autores. Los autores
declaran no tener conicto de interes.
Contribución de autoría:
JEChM, participó en la recolección de datos, el
análisis estadístico, la redacción del manuscrito y su
revisión crítica; CChG, en la concepción y diseño
del estudio, la redacción del manuscrito y la revisión
crítica del manuscrito; JPR y RM, en la recolección de
datos, la redacción del manuscrito y la revisión crítica
del manuscrito. ZLM, en la concepción de la idea de
investigación, el diseño del estudio y la recolección de
datos. Todos los autores participaron en la aprobaron
de la versión del artículo que será publicada y se
responsabilizan por lo expuesto en este artículo.
Correspondencia:
Jorge Emerson Chachaima Mar
Correo electrónico: jorge.chachaima@upch.pe
Teléfono: 51964731293
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Recibido: 28/01/2020
Aceptado: 30/09/2020
