Acta Herediana vol. 62, N° 1, enero 2019 - junio 2019
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un niño de cinco meses de edad y que nació
prematuro de seis semanas, en una época
donde esa condición era de alto riesgo y más
aún por el racionamiento de la calefacción en los
fríos inviernos en la Europa de la postguerra.
Era notable el valor de esa decisión de los
Winter de migrar al clima cálido de Costa de
Oro en una época de gran inestabilidad social
en aquella ex colonia británica que vivía su
periodo más incierto y que culminó en 1961 con
su independencia del Reino Unido. Bajo esas
condiciones adversas, el joven Greg Winter
fue expuesto a una gran diversidad étnica,
de personas con distintos credos, religiones y
profesiones.
A la edad de los 15 años retornó al Reino
Unido culminando sus estudios de pregrado
en el Trinity College de Cambridge y tres años
después recibió el grado de PhD, en 1976,
en el Laboratorio de Biología Molecular del
MRC en la Universidad de Cambridge. Sus
primeros trabajos fueron sobre la generación
de mutaciones en dominios funcionales
de proteínas virales para modicar las
propiedades de las enzimas que estudiaba.
Fue a inicios de los 1980´s en el MRC
de Cambridge que, bajo la inuencia de
César Milstein, Greg Winter reorientó su
investigación para modicar dominios de
las proteínas y aplicarla al estudio y el uso
de la diversidad de los anticuerpos. En aquel
entonces un problema crítico de los anticuerpos
monoclonales inventados por César Milstein y
Georges Köhler fue el que habiéndose usado
el modelo animal de ratón para obtener
los anticuerpos monoclonales a partir de la
respuesta inmune humoral, esas moléculas
tenían regiones propias de la especie murina
y distintas de las del Homo sapiens. Este hecho
impedía el uso terapéutico de los anticuerpos
monoclonales ya que los dominios propios
del ratón generarían una respuesta inmune
neutralizante, anulando así la capacidad
terapeútica del anticuerpo monoclonal. La
pregunta conceptual que se hizo Greg Winter
fue si las CDRs (Complementarity Determining
Regions), que eran las regiones variables
del anticuerpo que se asumían eran las que
reconocían los epítopes, eran funcionalmente
independientes de las FR (Framework Regions)
que anqueaban a los CDRs. Obviamente, esos
límites entre ambas secuencias del polipéptido
no eran evidentes desde el punto de vista
estructural. Mediante experimentos elegantes
empleando síntesis química de oligonucleótidos,
manipulación de fragmentos de ADN y expresión
de proteínas en E. coli, Greg Winter y su
equipo injertaron los CDR de un anticuerpo
monoclonal originado en ratón en el armazón
de una molécula de anticuerpo de origen
humano. Al nal del proceso el anticuerpo
monoclonal “humanizado” tenía secuencias
FR humanas anqueando los CDR de ratón.
Más interesante aun la anidad por el hapteno
diana, 4-hydroxy-3-nitrophenacetyl caproic
acid, era muy semejante a la presentada por el
anticuerpo monoclonal de ratón. Se comprobó
así que el fragmento injertado contenía los
atributos de unión a la molécula ligando. En
otras palabras, la mayor parte de la estructura
del anticuerpo es una armazón en el cual
solo una porción de ella contiene la función
de anidad por su antígeno. Cambiando esa
región en el armazón se adquiere una molécula
con una nueva anidad.
El siguiente gran paso de Greg Winter fue el
independizarse del modelo de mamífero para
la producción de anticuerpos. Para ello utilizó
el sistema de phage display inventado por
George P. Smith, el otro galardonado con el
Nobel. Una librería combinatoria aleatoria de
fagos lamentosos, fd, que expresaban sobre
su cápside la región variable de anticuerpos
de tipo humano. Cada fago expresaba sobre
su supercie un anticuerpo monoclonal pero
diferente de los expresados en los otros fagos